制藥設(shè)備在生產(chǎn)過程中污染的防控措施

在制藥生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的因素很多互動互補，其中很重要的因素是來自各種污染鍛造。如何解決污染問題更高效，是保證藥品質(zhì)量的一個重要方面。 

1影響藥品質(zhì)量的要素

藥品的質(zhì)量關(guān)系到患者的用藥安全適應性強，要生產(chǎn)出合格的藥品的特性，必須具備3個要素：

（1）合格的人員；

（2）符合GMP的軟件能力建設，如合理的劑型高效、處方和工藝，合格的原輔材料基礎，各項規(guī)格和管理制度等領域；

（3）符合GMP的硬件，包括合格的生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件要素配置改革，符合要求的廠房、設(shè)備等。        

2制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控含義

　　從上可知緊密相關，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件大幅增加、設(shè)備是影響藥品質(zhì)量要素的一個方面。而在藥品生產(chǎn)中經驗分享，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件的污染一般有微生物探討、粉塵新技術、微粒培養、腐蝕、差錯及交叉污染等。制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控包含兩層意思高效流通，*設(shè)備自身不對藥物產(chǎn)生污染預判，也不會對環(huán)境產(chǎn)生污染；第二應(yīng)具有有效控制污染手段有力扭轉。為此調解製度，GMP對直接參與藥品生產(chǎn)的制藥設(shè)備作了若干個指導(dǎo)性規(guī)定，其基本點是保證藥品質(zhì)量形式，防止在生產(chǎn)過程對藥物可能造成的各種污染覆蓋範圍，以及可能影響環(huán)境和對人體健康的危害等因素。因此功能，制藥設(shè)備的設(shè)計要符合GMP的要求前沿技術，減少污染因素，并對污染要有很好的防控積極性。        

3制藥設(shè)備的設(shè)計符合GMP的要求

　　制藥設(shè)備在制藥GMP這一特定條件下的產(chǎn)品設(shè)計深入交流、制造、技術(shù)性能、性能等方面動力，應(yīng)以設(shè)備GMP設(shè)計通則為綱，以推進制藥設(shè)備GMP規(guī)范的建立和完善方案，其具體內(nèi)容如下：      
（1）設(shè)備的設(shè)計應(yīng)符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求多種方式，安全、穩(wěn)定約定管轄、可靠雙向互動、易于清洗、消毒或滅菌新創新即將到來，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)生產效率，并能防止差錯和交叉污染；      
（2）應(yīng)嚴格控制設(shè)備的材質(zhì)選擇高效。與藥物直接接觸的零部件應(yīng)采用無毒分析、無腐蝕、不與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)質量、不釋放微?；蛭剿幤返牟馁|(zhì)；      
（3）與藥物直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面及工作零件表面不久前，盡可能不設(shè)計臺緊迫性、溝、及外露的螺栓連接機構。表面應(yīng)平整非常激烈、光滑提升行動、*，易清洗技術交流、消毒交流；      
（4）設(shè)備應(yīng)不對裝置之外的環(huán)境造成污染，鑒于每類設(shè)備所產(chǎn)生的污染的情況不同關註，應(yīng)采取相關(guān)的防塵溝通協調、防漏、隔熱提供堅實支撐、防噪聲等措施活動。      
（5）在易燃、易爆環(huán)境中使用的設(shè)備創造更多，應(yīng)采用防爆電器并設(shè)有消除靜電及安全保險裝置推進一步；      
（6）無菌制劑的灌或分裝設(shè)備應(yīng)在相應(yīng)的潔凈室內(nèi)運行，局部采用100級層流潔凈空氣和正壓保護開展；      
（7）藥液帶動擴大、注射用水及凈化壓縮空氣管道的設(shè)計應(yīng)避免死角、盲管簡單化。材料應(yīng)無毒實現了超越、耐腐蝕。內(nèi)表面應(yīng)電化拋光開拓創新，易清洗確定性；    
（8）當驅(qū)動磨擦而產(chǎn)生的微量異物或無法避免使用潤滑劑時，應(yīng)對其部件實施封閉并與工作室隔離去完善，所用的潤滑劑不得對藥品意料之外、包裝容器等造成污染；      
（9）無菌設(shè)備的清洗上高質量，尤其是直接接觸藥品的部位和部件的滅菌精準調控，應(yīng)標明滅菌日期，必要時進行無菌效果驗證建設應用。設(shè)備清洗配備CIP及SIP系統(tǒng)優化程度；      
（10）設(shè)備設(shè)計應(yīng)符合標準化、通用化應用的因素之一、系列化和機電一體化的要求基礎。實現(xiàn)生產(chǎn)過程的連續(xù)密閉，自動檢測奮勇向前，這是實施設(shè)備GMP的保證引領作用。

4制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控手段

                 
制藥工藝的復(fù)雜性決定了設(shè)備功能的多樣性，而制藥設(shè)備的優(yōu)劣則反映在能否滿足使用要求經驗、符合GMP和對環(huán)境污染的防控上。在藥品生產(chǎn)中顯示，制藥設(shè)備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵手段，GMP對設(shè)備的要求主要針對減少生產(chǎn)過程中的藥品污染大局，達到保證藥品質(zhì)量要求這一目的，制藥設(shè)備可在功能數據、外觀結(jié)構(gòu)效率和安、材料選擇、設(shè)備驗證方面對污染進行防控邁出了重要的一步。 

     
4.1    功能方面     

 
4.1.1    凈化功能        
潔凈是GMP的要點之一產能提升，要達到這一標準就必須在藥品加工中，凡有藥物暴露的室區(qū)潔凈度達不到要求或有人機污染可能的原則上均應(yīng)設(shè)計凈化功能品牌。不同的設(shè)備要求的這一功能形式也不盡相同適應能力。大致如下：      
（1）在工藝上使用氣體的設(shè)備尤其是氣體與藥品或直接與藥包材接觸的設(shè)備，氣體需要經(jīng)終端過濾除菌處理節點，如泡罩包裝機的壓縮空氣快速增長；        
（2）洗瓶或其它藥包材清洗設(shè)備，應(yīng)考慮到工藝用水的潔凈度，一般使用注射用水或純化水通過活化，如洗瓶機、膠塞清洗等設(shè)備的用水等形式；      
（3）生產(chǎn)中產(chǎn)生粉塵的設(shè)備應(yīng)設(shè)置除塵機或捕塵機構(gòu)競爭力所在，如粉碎機、制粒機高效、壓片機等先進的解決方案；      
（4）在潔凈室（區(qū)），通過凈化空調(diào)系統(tǒng)對各功能間凈化并保持相對的壓差領域，可防止粉塵擴散研究進展，防止交叉污染。  

    
4.1.2    隔離功能      

　　按照GMP要求，制劑生產(chǎn)過程應(yīng)盡量避免微生物或微粒熱原污染體系流動性，隔離是個好方法。由于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)在高質(zhì)量環(huán)境下進行配料深度、灌或分裝和密封助力各行，而其工藝過程中存在許多可變的影響因素，對無菌藥品生產(chǎn)提出了特殊要求帶來全新智能。而這在制劑設(shè)備設(shè)計中的一個重要體現(xiàn)是實現(xiàn)生產(chǎn)過程的密閉化互動互補，實行隔離技術(shù)。      
醫(yī)藥工業(yè)的隔離技術(shù)涉及到水針自主研發、粉針力度、輸液等無菌制品以及注射器的生產(chǎn)等諸方面新產品。在無菌生產(chǎn)中，為避免污染持續發展，需在無菌生產(chǎn)工序的制劑設(shè)備周圍設(shè)計并建立隔離區(qū)更加廣闊，將操作人員隔離在灌裝區(qū)以外，采取的隔離技術(shù)和自動控制系統(tǒng)合作，zui大限度降低操作人員對環(huán)境的影響，同時也可以大大降低無菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品被微生物污染的風險。

      
4.1.3    在位清洗及滅菌功能      
4.1.3.1    在位清洗（CIP）      
在藥品生產(chǎn)中勇探新路，設(shè)備的清洗和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段長遠所需。CIP是一種包括設(shè)備、管道擴大、操作規(guī)程非常完善、清洗劑配方、自動控制和監(jiān)控要求的一整套技術(shù)系統(tǒng)讓人糾結。其能在盡可能不拆卸不斷完善、不挪動設(shè)備和管道的情況下，利用受控的清洗液的循環(huán)流動不斷豐富，清洗污垢基地。GMP明確規(guī)定制藥設(shè)備要易于清洗，尤其是更換產(chǎn)品時大力發展，對所有設(shè)備約定管轄、管道及容器等按規(guī)定必須清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物集成技術、輔料新創新即將到來、清潔劑、潤滑劑創新的技術、環(huán)境污染物質(zhì)的交叉污染設計能力，消除沖洗水殘留異物及設(shè)備運行過程中釋放出的異物和不溶性微粒，降低或消除微生物及熱原對藥品的污染有序推進。     

 
4.1.3.2    在位滅菌（SIP）      
SIP是制藥設(shè)備GMP達標的另一個重要方面適應性。可采用SIP的系統(tǒng)主要是無菌生產(chǎn)過程的管道輸送線深入開展、配制釜更優美、過濾系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)等更為一致。SIP所需的拆裝操作很少，容易實現(xiàn)自動化、從而減少人員原因?qū)е碌奈廴炯捌渌焕绊憽?nbsp;     
其他滅菌方法也值得關(guān)注落地生根。如：

（1）利用空調(diào)系統(tǒng)配置的臭氧發(fā)生器對潔凈區(qū)空氣滅菌占，能殺死多種致病微生物，有較廣的擴散性成效與經驗，*更讓我明白了，不存在任何有毒殘留物，沒有二次污染提供了有力支撐，具有良好的環(huán)保性飛躍；

（2）純化水出口應(yīng)設(shè)置滅菌裝置，保證純化水的出口質(zhì)量競爭力；

（3）緩沖室安裝的紫外燈對進入潔凈區(qū)的工具、物料逐步改善、包材進行滅菌特點。  

    
4.1.4    在線監(jiān)測與控制功能        
在線監(jiān)測與控制功能主要指設(shè)備具有分析、處理系統(tǒng)帶動擴大，能自動完成幾個步驟或工序的功能前來體驗，這也是連線、聯(lián)動操作和控制的前提實現了超越。GMP要求藥品的生產(chǎn)應(yīng)具有連續(xù)性發揮重要帶動作用，且工序傳輸?shù)臅r間zui短，這樣可以減少人與藥物的接觸時間確定性，縮短藥物的暴露時間明確了方向，這應(yīng)成為設(shè)備設(shè)計與設(shè)備改造中的重要指導(dǎo)思想。生產(chǎn)實踐證明：聯(lián)動機組或生產(chǎn)線能把前后工藝設(shè)備有機地銜接成流水線意料之外，有效地克服了由于多次轉(zhuǎn)序而造成的交叉污染必然趨勢。       

 
4.1.5  安全保護功能        
其實質(zhì)為保證藥品質(zhì)量和保護人身安全，可考慮以下幾點：        
    （1）在易燃橋梁作用、易爆環(huán)境中使用的設(shè)備文化價值，應(yīng)采用防爆電器，并設(shè)有安全報警裝置及安全保險裝置講故事。如可燃氣體報警器單產提升；      
    （2）有些還要考慮在情況下的保護，像高速運轉(zhuǎn)的設(shè)備的“緊急制動”置之不顧，高壓設(shè)備“安全閥”等多樣性；        
    （3）制劑設(shè)備中的保護功能，如無瓶止灌試驗、自動廢棄生產創效、卡阻停車、異物剔除等進行探討，應(yīng)用儀器緊密協作、儀表提供有力支撐、電腦技術(shù)來實現(xiàn)設(shè)備操作中的預(yù)警、顯示、處理等人工和靠經(jīng)驗的操作越來越重要，可減少廢品，完善設(shè)備的自動操作優化上下、自動保護功能改革創新。 

       
4.2    外觀結(jié)構(gòu)方面      
制藥設(shè)備使用牽涉品種、換批發揮重要作用，且很頻繁品牌，為避免物料的交叉污染與成分發(fā)生反應(yīng)，清除設(shè)備內(nèi)外部的粉塵設施、清洗粘附物等操作與檢查是*的節點，且要求為嚴格。GMP要求設(shè)備外形整潔就是為達到易清潔而規(guī)定要求。        
（1）強調(diào)對整體結(jié)構(gòu)與形體的簡化，這是對設(shè)備整體及必須暴露的局部(也包括某些直觀可見的零件)來講的。在GMP觀點下進行形體的簡化開放以來，可使設(shè)備常規(guī)設(shè)計中的凹凸等形式、槽、臺變得平整簡潔組合運用，可zui大限度地減少藏塵的特點、積污，易于清洗研究與應用；   
（2）對與生產(chǎn)操作無直接關(guān)系的機構(gòu)著力提升，應(yīng)盡可能設(shè)計內(nèi)置、內(nèi)藏式建設項目。如傳動等部分設(shè)計成內(nèi)置式動手能力；      
（3）與藥物接觸部分的構(gòu)件，均應(yīng)具有不附著物料的低粗糙度值的表面傳遞。拋光處理是有效的工藝手段充分。拋光的物件主要是不銹鋼板材、鑄件的發生、焊件等融合，且拋光的外部輪廓應(yīng)力求簡潔、拋光到位相結合；      
（4）包覆式結(jié)構(gòu)是制藥設(shè)備中zui多見的提升，也是簡便的手段。將復(fù)雜的機體、本體競爭力、管線製高點項目、裝置用板材包覆起來密閉，以達到簡潔的目的的過程中；      
（5）潤滑是機械運動所必需的物聯與互聯，在制藥設(shè)備中有相當一部分屬臺面運動方式。動桿動軸集中損耗、結(jié)構(gòu)復(fù)雜勇探新路，又都與藥品生產(chǎn)有關(guān)，且設(shè)備還有清洗的特定要求形式。無論何種情況下潤滑劑擴大、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入傳遞、滲入等的可能性讓人糾結。解決措施大致有兩種：一是采用對藥物的阻隔；二是對潤滑部分的阻隔實事求是，以保證在潤滑自動化方案、清洗中的油品行動力、清洗水不與藥物原料結構、中間體、藥品成分相接觸落到實處。   

   
4.3    材料方面      
GMP規(guī)定制造設(shè)備的材料不能對藥品的性質(zhì)效果、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響營造一處，其所用的材料需具有安全性服務水平、可辨別性及使用強度。因而在選用材料時應(yīng)考慮設(shè)備與藥物等介質(zhì)接觸保供，或有腐蝕性能力建設、有氣味的環(huán)境下不發(fā)生反應(yīng)，不釋放微粒技術創新，不易吸著或吸濕等醒悟，減少生產(chǎn)中跑、冒生產體系、漏新模式、滴等現(xiàn)象，減少火災(zāi)高質量、等安全事故的發(fā)生以及減少對環(huán)境及藥物的污染應用情況。無論是金屬材料還是非金屬材料均應(yīng)具有這些性質(zhì)。

        
4.3.1    金屬材料      
凡與藥物或腐蝕性介質(zhì)接觸及在潮濕環(huán)境下工作的設(shè)備，均應(yīng)選用低含碳量的奧氏體不銹鋼材質(zhì)也逐步提升、鈦及鈦復(fù)合材料保護好，對鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱真諦所在、耐磨等涂層的材料制造時應(yīng)謹慎處理研學體驗。非上述部位可選用其他金屬材料，原則上用這些材料制造的零件均應(yīng)作表面處理提供深度撮合服務。其次深刻內涵，需要注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性。不應(yīng)出現(xiàn)不銹鋼件配用普通螺栓的情況最為突出。   

4.3.2    非金屬材料      
在制藥設(shè)備中普通使用非金屬材料逐步改善，選用這類材料的原則是無毒性、不污染，即不應(yīng)是松散狀的或易掉渣落實落細、掉毛的。特殊用途的還應(yīng)結(jié)合所用材料的耐熱組成部分、耐油深入闡釋、不吸附、不吸濕等性質(zhì)考慮高效化，密封填料和過濾材質(zhì)由應(yīng)注意衛(wèi)生性能的要求大大提高。

      
4.3.3    材料腐蝕的危害      
舉一例說明腐蝕的危害。某廠用多效蒸餾水機生產(chǎn)注射用水完成的事情，使用前檢驗發(fā)現(xiàn)熱原不合格調整推進，操作人員誤認為停運時間長的原因。根據(jù)以往的驗證結(jié)果研究成果，重新處理管道發展契機、貯罐，連續(xù)運行3天也就合格了機製性梗阻↓R全？墒牵B續(xù)運行了1周也沒有合格改造層面，操作人員接著查找原因機製，采用分段檢測法，從純化水的出口到注射用水的出口逐段取水檢驗首次，發(fā)現(xiàn)多效蒸餾水機的入口水合格流動性，出水口水不合格，問題就在多效蒸餾水機上生產效率。又采取了一次分段檢測反應能力，查找結(jié)果是多效蒸餾水機冷凝器的硅膠密封圈受到腐蝕緊密協作，對蒸餾水造成了污染，把密封圈換成聚四氟乙烯材質(zhì)的后管理，問題得到解決，且以后沒有發(fā)生此類問題∏袑嵃蜒u度？梢妰灮舷?，腐蝕影響產(chǎn)品質(zhì)量。

        
4.4    設(shè)備驗證方面      
GMP始終把藥品生產(chǎn)驗證作為重要內(nèi)容最新，無論什么驗證發揮重要作用，設(shè)備都無一例外地成為驗證過程的主要受檢硬件。就生產(chǎn)設(shè)備而言模樣，驗證是指通過聯(lián)動試車的方法取得顯著成效，考察工藝設(shè)備運行的可靠性，主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果重現(xiàn)性等的一系列活動數據顯示，故其實際意義即模擬生產(chǎn)責任。GMP對影響藥物生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素實施控制，核心是保證藥品生產(chǎn)全過程在質(zhì)量控制之下實現，把藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故幾率降到zui低點持續向好。  

5結(jié)  語

  
作為制藥企業(yè)的工程技術(shù)人員和生產(chǎn)管理人員，必須懂得藥物制劑的制造過程以及符合GMP要求的生產(chǎn)管理方法，而合格藥品的生產(chǎn)離不開符合GMP要求的制藥設(shè)備不容忽視。只有充分理解，并掌握GMP對制藥設(shè)備的基本要求和管理達到，才能做好設(shè)備的選型深入各系統、操作大型、保養(yǎng)的可能性、維護等工作，也只有善于從設(shè)備這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)去發(fā)現(xiàn)其在生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素不可缺少，才能完善設(shè)備管理系列，防止污染發(fā)生。    
       可見服務為一體，制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控意義包括：

（1）是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)方案；

（2）是設(shè)備功能完善與否的標志；

（3）是GMP對制藥設(shè)備的要求相互配合；

（4）給GMP驗證和接受國家GMP認證保證統籌發展；

（5）是設(shè)備選擇、管理的依據(jù)提升；

（6）是生產(chǎn)順利進行的保障影響；

（7）是設(shè)備改造與更新的發(fā)展方向相關性。